案例研究

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项目研发和生产案例分析之十:溶解性差而在酸性环境下快速降解的药物研发

需要:

Irisys受到口服制剂的挑战,其特征是在水和油中溶解度低,在酸中也迅速降解。 如预期的那样,初步试验中的生物利用度差。

IriSys 解决方案:

开发了半固体基质,其经受加热以液化以进行胶囊填充。 将胶囊进行肠溶包衣以保护活性成分免受酸中的降解。

结果:

临床前和人类研究显示生物利用度有显着改善。

案例研究:局部用于伤口愈合的肽凝胶

需要:

IriSys被委托制定了能够将精确剂量的肽递送到皮肤损伤的凝胶递送系统,具有美学吸引力,并提供至少12个月的稳定性。

IriSys 解决方案:

快速确定肽的水溶解度足以在所有水平的pH下提供所需最终浓度的整个范围。 开始开始pH稳定性研究。 确定最大稳定性的pH在5至6的范围内。随后,检查缓冲液种类,缓冲液浓度,金属离子和EDTA的存在对稳定性的影响。
研究了三种常见胶凝剂的适用性。 引入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的组合作为防腐剂体系,并且使用丙二醇作为溶解对羟基苯甲酸酯的加工助剂。 选择提供最佳稳定性结果的胶凝剂用于最终配方。 最终的包装配置是5 mL预充式注射器。

结果:

IriSys 生产了10公斤至20公斤(2500至5000台)的临床供应批次。 该产品目前正在欧洲进行试验。

案例研究:潮解化合物

需要:

在这种独特的情况下,IriSys被提供了一种溶解在自己吸收的水分中的化合物。

IriSys 解决方案:

IriSys 通过将其并入多组分液体载体中来保护药物,所有工作都在氮气条件下进行。

结果:

使用吸湿分析证实配方可接受性。

案例研究:液体填充硬明胶胶囊作为药物开发工具

需要:

客户需要尽快将非常不溶的产品移至诊所。

IriSys 解决方案:

通过评估潜在赋形剂的基质与活性和体外释放的相容性,IriSys产生了5%至90%的不溶性活性和改善的生物利用度的基于脂质的剂型。

结果:

IriSys 的配方使客户能够进入诊所,满足投资者,获得额外的融资,此后不久将提交首次公开发行。 药物以片剂的形式进入第三阶段。 如果最初需要更多时间的片剂剂型,基本数据将大大延迟1至2年,因此投资者可能反应较少。

案例研究:IV制剂的化学稳定性

需要:

客户对在牙科手术后麻醉逆转的着名化合物的新用途感兴趣。 该化合物在水溶液中相对不稳定,并且预先配制成用于重构的冻干粉末。 新用途需要稳定的注射液体。

IriSys 解决方案:

IriSys启动了一个多变量制剂筛选过程,其中包括缓冲液种类,缓冲液浓度,pH值,抗氧化剂,有机共溶剂,惰性气体填充和包装配置评估。 开发和验证了量化和监测低浓度降解产物外观所需的分析方法。

结果:

IriSys 活动产生的配方和制造过程提供了足够的稳定性,以允许新产品的商业化。

案例研究:压缩片剂制剂减少主体生物利用度变异性

需要:

IriSys 被要求开发一种水溶性差,高剂量甾体镇痛药的新型片剂。 该制剂旨在减少受试者间生物利用度变异性。 药代动力学研究表明,在预先配制成与常用赋形剂的混合物并装入胶囊中时,给药后Cmax约为10倍的变异性。

IriSys 解决方案:

进行了选择的预配制研究。 强制降解表明药物不会被过氧化物降解,只有轻微的酸被酸分解。 在碱性溶液中,药物非常易于降解。 pH稳定性研究显示在pH8下显着降解。在较低pH值下在水溶液中的最大溶解度为约15μg/ mL。 Log P确定为2.96。 进行赋形剂相容性研究,证明药物本质上是稳定的并且与所选择的赋形剂高度相容。 在药物组合物和乳糖和微晶纤维素(MCC)中评价片剂直接压片。
还研究了磷酸二氢钙,二水合物(DCP),MCC,交聚维酮和硬脂酸镁(MS)制剂。 随后的实验表明,加入DCP和MCC将提供具有满足所有规格所必需的特性的共混物,包括可制造性。

结果:

制备具有和不具有生物利用度增强成分的制剂。 目标填充重量和硬度符合规格。 10片的含量均匀度为98.5%,相对标准偏差为3.1%。 使用100RPM的篮子配置进行溶解,在30分钟内完全溶解,满足客户的所有要求。

案例研究:硬明胶胶囊中的肠溶包衣缓释丸

需要:

IriSys 被要求为美国市场迅速和积极地开发出在美国境外进行了测试的产品。该化合物最初使用包封在硬明胶胶囊中的喷雾包衣的丸剂进行配制。 IriSys 被选为开发计划,因为能够满足积极的时间表。

IriSys 解决方案:

关键性能特征通过两次单独的体外溶出试验测定。 在pH1.2溶出介质中进行一次测试,另一个在pH6.8溶出介质中进行。 保护pH值为1.2的药物释放和pH 6.8下的特定控制释放曲线为目标。
IriSys 进行了一项开发计划,以确定转移制造过程的可行性,目的是为IIa期II期临床研究生成约5公斤临床试验材料。 发展包括转移制剂和制造过程以及原始药物产品的体外释放特征的重复。 在程序中使用了两种不同的设备配置。 首先,使用Glatt流化床系统生产初步开发批次,以确定最低限度可接受的加工条件和最大批量大小。 然后,使用涂布盘产生开发批次,其在评估满足溶解要求之后。

结果:

随后制备临床试验材料。 稳定性研究试验表明,临床试验材料与原药品稳定。 积极的时间表得到满足,产生了一个需要聪明才智和经验的制定和制造过程。

案例研究:用于皮下给药的肽的制剂和化学稳定剂

需要:

呈现出IriSys具有通过水解降解的亲水性肽用于制剂开发。 挑战与必要的高剂量和化学稳定性有关。 该配方适用于以最高可能的药物浓度进行皮下给药,并且将证明两年的稳定性,如有必要,用制冷剂。

IriSys 解决方案:

IriSys 启动了一个多变量制剂筛选过程,其中包括对缓冲液种类,缓冲液浓度,pH值和非水溶剂的评估。 数据表明,该化合物在pH6比在pH7下更稳定,并且在所研究的缓冲液中没有特异性离子效应。 药物浓度高达200 mg / mL。 观察到两个主要降解峰,一个是众所周知的水解产物,另一个是未知物质。 这些降解物的形成用于帮助确定哪种制剂最稳定。 表面活性剂和有机共溶剂在40℃和25℃下提供了稳定的优点。

结果:

IriSys 成功实现高剂量和化学稳定性两年,而不需要对皮下注射产品进行制冷。 与以前相比,药物浓度和稳定性的配方增加了三倍。

案例研究:静脉注射制剂的高剂量和溶解性挑战

需要:

IriSys 被挑战以高剂量开发中性,水溶性差的化合物的静脉内制剂。 IriSys被要求改进现有的环糊精药物制剂,其中30%的环糊精组分提供高剂量浓度要求; 然而,对于监管批准延迟的高百分比环糊精增加潜力的毒性令人担忧。

IriSys 解决方案:

开发了不含环糊精和基于表面活性剂和有机共溶剂的备用制剂。 IriSys 进行多变量溶解度和相容性研究,其中变量是共溶剂型,共溶剂浓度,表面活性剂类型和表面活性剂浓度。 研究二元,三元和四元体系,制备原型制剂,随后测试其溶解度,pH值,渗透压浓度和化学稳定性。 在研究过程中,工艺参数影响了溶解度和稳定性。 这些被适当地研究和修改。

结果:

IriSys 成功地从制剂中消除了环糊精,能够将药物浓度提高100%。

案例研究:液体填充硬明胶胶囊制剂减少主体生物利用度变异性

需要:

IriSys 被要求开发一种硬明胶液体填充胶囊制剂,以减少水溶性差的高剂量化合物的主体内生物利用度变异性。

IriSys 解决方案:

进行预制研究。 根据化合物的物理化学特性,进行赋形剂相容性研究。 在亲脂性赋形剂中的饱和溶解度研究表明,没有提供足够溶解度或与硬明胶胶囊相容的单独溶剂。 该研究扩展到包括二元和三元赋形剂体系,其将提供足够的溶解度并与硬明胶胶囊相容。 选择并研究制剂的稳定性。

结果:

硬明胶液体填充胶囊的最终配方是稳定的,并且随着时间的推移显示出与非活性组分的相容性。 溶出度测试显示在30分钟内完全释放。

化合物在室温下潮解的案例研究

需要:

IriSys 的任务是创建一种在室温下容易潮解的化合物的新配方。 新配方对于客户开展I期临床试验是必要的。

IriSys 解决方案:

IriSys 通过将其并入多组分液体载体中来保护药物。 所有的工作都是在氮气下进行的,并且使用湿度吸收来确定配方的可接受性。

结果:

IriSys 的新配方符合客户的要求,药物进入I期临床试验。

水敏化合物的案例研究

需要:

客户有一个水敏感化合物,需要一个新的配方才能开始临床试验。

IriSys 解决方案:

IriSys 开发了半固体基质以稳定口服生物可利用的肿瘤化合物。 使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)V-Caps,用于吸湿制剂的明胶替代品。

结果:

美国专利申请了该化合物特有的新型制剂。 该药物目前正在进行I期临床试验。

不溶性化合物的案例研究

需要:

客户指定不溶性化合物必须尽快进入诊所。

IriSys 解决方案:

IriSys 开发了一种提供可接受的生物利用度,稳定性和疗效指示的药物制剂。

结果:

该药物目前正在进行高级临床试验。

水溶性不溶性,油溶性差,酸性弱的化合物的实例研究

需要:

客户的化合物的特征在于水中的不溶性,在油中的溶解性差和酸不稳定性。 它在早期临床试验中表现出差的生物利用度。

IriSys 解决方案:

IriSys 开发了一种通过加热液化的半固体基质,以实现胶囊填充。 将胶囊进行肠溶包衣以保护活性成分免受酸中的降解。

结果:

临床前和人类研究显示生物利用度有显着改善。

由于低剂量强度导致的配方内容均匀性问题的案例研究

需要:

客户的化合物是非常有效的,并且指示低剂量。 由于低剂量强度,存在均匀性问题。

IriSys 解决方案:

使用选自亲脂性和亲水载体和表面活性剂的赋形剂基质测定化合物的化学相容性。 使用预期提供所需微乳液性质的相容赋形剂制备候选制剂。

结果:

IriSys 开发了一种自我微乳化系统,用于启动III期临床试验。